这篇HPV疫苗的超全实用解析，彻底终结你的所有疑问
大家好，我是来自复旦大学附属中山医院的李文思。
相信点开来看这篇文章的你，和我一样，都非常关注 HPV 疫苗的上市。既今年5月海南省率先开始预约/接种 HPV 疫苗后，刚刚过去的8月份广州、深圳、杭州、北京等地区也已经开始了 9价 HPV 疫苗的预约和接种。
HPV 疫苗可以有效降低罹患宫颈癌的概率，大家也应该看过了不少关于HPV疫苗的内容了，但是还有很多同学问了很多问题，今天我就来逐一回答一下。
关于接种价数
▍9价比4价或2价好吗？
在谈论哪种疫苗更好之前，我们先要明确一下疫苗价数以及三种疫苗的不同。
HPV疫苗的价数是指这一支疫苗中含有的 HPV 病毒亚型种类的多少。9价的 HPV 疫苗中有9种不同的 HPV 病毒，4价的则有4种，2价的仅有2种。
并不是所有的HPV 病毒都会导致宫颈癌，根据研究显示，有11种 HPV 亚型可能与宫颈癌发病相关，包括：hpv16/18/31/33/35/45/51/52/56/58/61型。
2价 HPV 疫苗只包括了两种高危型；而4价和9价的 HPV 疫苗不仅包括了部分高危型，还包括了低危型，可以预防性病，比如尖锐湿疣。
图片注：
a. 防控概率并非指未罹患宫颈癌的概率，而是有多少比例的宫颈癌由该疫苗所覆盖的高危型 HPV 病毒引起。84.5% 的宫颈癌是由 16/18两种亚型引起的，因此2/4价疫苗防控概率为84.5%；92.1% 的宫颈癌是由16/18/31/33/45/52/58 引起的，因此9价疫苗防控概率为92.1%。
b. 此处列出的价格供大家参考，实际价格还请参照当地医院及其他医疗机构的价格公示。
c. 中标价是政府与生产厂家磋商后商定的价格，约等于公立医院零售价。由于运往不同地区的成本、各地政府招标政策等诸多因素，各地中标价略有不同，但总体相差不大。
d. 详细说明见下后面再一小节。
简单说呢，
9价 HPV 疫苗覆盖的高危型更多，能够提供更多的保障；
9价和 4价HPV疫苗都可以在一定程度上预防性病；
9价 HPV 疫苗的上市最晚，临床数据 (包括安全性) 都少于2价或4价HPV疫苗，也更贵。
▍2价、4价、9价，我该接种哪一种呢？
希望大家能够明白的是，对于每一个医疗决定，不只是接种哪一种 HPV 疫苗，这些问题并没有最好的答案，只有当下最适合你的选择。
换个说法的话，
如果你是一个希望能够更全面的保护自己，而且有充足的经济实力，可以选择 9价 HPV 疫苗；
如果希望接种 HPV 疫苗，但又担心安全性，选择比较保守，那么可以选择 2价或 4价 HPV 疫苗 (上市时间更久，各方面的数据更充足)；
如果你的性伴侣 (包括既往) 比较固定或者你尚无性生活，那么可以考虑选择2价或 4价 HPV 疫苗；
如果你自己或/和目前伴侣的性生活经历比较丰富多彩，从能够更好保护自己的角度出发，更建议接种效价高的 9价 HPV 疫苗。
而从接种年龄上看，目前三种疫苗的适应证中都规定了相应的年龄：
9价疫苗的接种年龄的上限为26岁，相对较为严格；
2价和4价疫苗的接种年龄上限为45岁，如果你已经超过了26岁，在国内只能选择这两种；
2价的接种年龄下限为9岁，如果想尽早为自家小朋友接种的话，2价是更合适的。
总结来说，你可以根据你自己的实际情况来选择，当有疑问或顾虑时，可以咨询医院医生或者在线医疗咨询平台，与医生或药师讨论后再决定。
▍国内 HPV 9价疫苗多少钱？
公立医院/医疗机构大约在 ¥4000/三针，私立医院更贵一些，但包含的服务也更全面。
根据目前各地区公布的第二类疫苗采购项目公开资料，上海地区拟中标价约在1300元/针，北京、海南两地区中标价为1298元/针，杭州地区中标价为1326元/针。接种时，部分医院会附加25元/针左右的注射费，因此三针接种完成的总价格大约在4000元左右。
在意就医环境和服务的朋友也可以尝试私立医院（如和睦家、嘉会医疗），三针价格在 ¥5500 - 6800 不等，一般还包含了简单的体检和医疗咨询等项目，就医环境、体验和服务都会更好一些。
▍之前接种过 2价或 4价疫苗，现在还需要接种 9价疫苗吗？
虽然 9价疫苗能够额外覆盖5种高危型病毒，但接种过 2价/4价疫苗的女性同样有较高的几率避免高危型病毒的感染，达到类似的临床获益。
目前，也尚未有序贯接种的有效性和安全性报道，因此并不常规建议已经接种过 2价/4价疫苗的女性再次接种 9价疫苗。
但是，如前文所说，如果非常担心自己感染、也有足够的经济实力，再次接种9价疫苗也不是绝对禁止的。
▍前两针接种了2价/4价疫苗，第三针接种9价疫苗可以么？
并非完全不可以，美国疾控中心 (CDC) 曾经出台过一个相似的文件，用以指导已经接种过2价或4价疫苗的患者第二次或第三次时改为接种9价疫苗的情况。
但如非特殊原因，仍不建议混合接种，其中有这样几个原因的考虑：
1. 目前三种 HPV 疫苗表达系统、佐剂以及抗原含量都不相同👇：
可以看到，9价疫苗高危型的抗原含量高于2价和4价病毒；葛兰素史克的二价疫苗使用了两种类型的佐剂加强免疫原性 (就是刺激机体产生抗体的能力)，而默沙东的4/9价疫苗使用了铝盐；表达系统也不一样，有杆状病毒和酵母菌的区分。
佐剂、表达系统、抗原含量不相同，如果交叉接种，可能会存在免疫原性强度的差异。这也是常规建议使用同一种疫苗完成接种程序的原因。
2. 2价和4价疫苗具有对HPV31/33/45交叉保护作用。
虽然2价和4价疫苗并没有涵盖这三种亚型，但却能诱导人体产生相应的抗体，对HPV31/33/45产生保护作用。其中4价HPV疫苗对HPV31产生交叉保护作用；2价疫苗对HPV31/33/45产生保护作用。
这可能是CDC认为可以序贯接种九价疫苗的考量之一 (对低危型抗体也有诱导作用，接种九价后可能滴度依然足够)。
3. 交叉接种后的安全性和作用是否一致，数据都不足。目前缺乏数据证明交叉接种与同一种疫苗顺次接种的作用一致，当然也没有数据表明两者有差异或可能引起严重的不良反应。
4. 目前美国只有9价疫苗在售，CDC出台该文件很可能为应对当时市场上疫苗种类更替而做的桥接说明 (也就是在没有2价或4价完成接种的情况下是否可以接种9价)，不适用于普适性情况 。也就是说，这项指导很可能是不得已为之，并不代表CDC鼓励这样的做法。
5. 保守来说，我认为没有必要在开始接种2价和4价疫苗后停止接种程序，等待9价疫苗的接种，从保护效力以及获益性来讲，并没有特别大的提高，相反增加了未知的风险。
所以，对于已经在其他地方接种了2价或4价，但是由于各种原因不得不交叉接种或者说自己不放心想要交叉接种9价疫苗的朋友而言，也可以放心接种9价疫苗。但如非特殊情况，还是不建议这样接种。
▍我是男孩子，还需要接种么？
好莱坞影星迈克尔·道格拉斯 2010 年自爆因通过口交感染HPV从而导致咽喉癌。男性通过kou交、gang交等方式感染 HPV，会提高罹患咽喉癌、肛门癌、阴茎癌的概率。
所以，男性接种 HPV 疫苗的主要好处是有可能预防前面提到的肛门癌、生殖器疣等疾病。
理论上，男性接种 HPV 疫苗也能够保护性伴侣免受 HPV 感染。但实际上，并没有数据来支持这个观点。
从接种疫苗的经济学出发，男性接种 HPV 疫苗获益远没有女性接种 HPV 疫苗来的大，因此在并未全面推荐男性接种 HPV 疫苗。
如果你非常忧虑自己的健康，惴惴不安害怕 HPV 感染，或者非常负责任的要为伴侣的健康出一份力，当然可以接种。
关于接种年龄
▍已经过了26，可以超龄接种 9价疫苗么？
理论上是可以超龄接种的，之所以有年龄的规定，是考虑到疫苗接种的成本效益。
年龄并不是影响HPV疫苗预防效果的唯一因素，有无性生活比年龄更为重要。一个24岁已婚女性接种 HPV 疫苗的获益可能要比一个30岁处女接种后获益更小。
在其他条件相同情况下，随着年龄的增大，疫苗接种的获益也随之下降。超过45岁的女性就已经不再建议接种HPV疫苗，而是常规接受 TCT (液基薄层细胞检测，一种宫颈癌检测手段) 宫颈癌筛查。
从目前国内 HPV 疫苗预约的火爆程度来看，无论最先开始的海南，还是8月刚刚开始广州深圳杭州，HPV 疫苗整体上供小于求，因此可能会对接种条件把握的更严格。
5月30日在海南和睦家医院预约接种9价疫苗的患者被强制要求在26岁以内，可能是考虑到疫苗供量有限的问题，优先为符合适应证的患者进行预约接种。
关于疫苗上市
▍现在 9价疫苗有上市的消息了么？已经可以预约了么？
9价疫苗5月底已经在海南接受预约和接种，广州、深圳、杭州、北京也已经开始预约/接种，其他地区应该会逐渐铺开的。
目前国内批准上市的疫苗是国外进口的原研疫苗，也就是国外的生产基地生产好疫苗打包进入国内。通俗讲，就好像海淘的化妆品，不同的是所有的物流都是由厂家负责。
因此在批准上市和我们见到疫苗实体之间有很多环节：
发批件→国外发货→批签发→清关→物流到指定接种地。
同时，各地卫生系统部门还要组织与厂家进行议价，确定最后疫苗的价格。
这个过程耗时决定了从上市到当地预约接种疫苗的时长，所以还没开始的地区也不用急。
关于疫苗接种
▍在哪里可以接种呢？咨询疾控中心还是去医院？
从2价疫苗和4价疫苗接种情况看，目前在医院或者社区卫生服务站接种 HPV 疫苗是最方便的，尤其是各地的较大的妇产专科医院，比如上海的复旦大学附属妇产科医院。
必须承认的是，HPV 疫苗确实可能「一苗难求」，如果不介意价格，可以考虑外资/私立医院。
▍预约接种之前需要其他的体检或健康方面的条件么？（尤其是有性生活的话）
对于普通接种者不需要，预约接种之前不需要做TCT，也不需要检测体内 HPV 感染情况。
感染了 HPV 且已经接受治疗的女性，根据国家药品监督管理局 (NMPA) 的建议，在病毒转阴后接种疫苗更好。
如果有性生活的话，唯一需要注意的就是采取避孕措施，在接种的半年内最好不要怀孕。
▍备孕的妇女或者孕妇可以接种么？
根据NMPA的意见，目前缺乏孕妇使用 HPV 疫苗的数据，因此不推荐孕妇接种HPV疫苗。
而根据CDC的数据和说明，哺乳期女性是可以接种 HPV 疫苗的，对于妈妈和婴儿不会造成安全影响。HPV 感染的危害其实没有想象中那么大，可以等胎儿出生、断奶后再接种。
备孕的妇女可以根据自己对HPV疫苗的需要程度以及备孕进度，来调整自己的接种计划或者备孕计划。目前还没有发现疫苗对胎儿有不利影响，一般而言接种疫苗并不影响妊娠，因此不必过度恐慌。
如果在接种期间意外怀孕，可以在产检时及时告知医生，并在观察下继续怀孕。WHO 认为女性可以在生完孩子后再继续补种剩余的接种次数。
▍网上热传的「HPV疫苗致 328 人死亡，上千人致残」是真的吗？
假的。
引用 WHO 的定义，我们先区分两个概念：药物不良反应 vs 药物不良事件。
不良反应是指了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法用量下服用药物后集体所出现的不期望的有害反应。
不良事件是指药物治疗过程中所发生的任何不幸的医疗卫生事件。
也就是说，不良反应与药物本身有因果关系，不良事件则不一定药物本身有因果关系。而这个谣言中所提到的数据，是指不良事件。
它的来源是这样的：引用的数据来自美国疫苗不良反应报告系统 (VAERS)，准确描述应该是：「有 328 名使用过 HPV 疫苗的患者死亡，有 51968 名使用过 HPV 疫苗的患者出现了不适症状。不过这些死亡或不适症状不一定与接种 HPV 疫苗有关。」
举个例子，一位患者白天接种了 HPV 疫苗，晚上吃了小摊上没处理干净的海鲜，出现了严重腹泻并入院治疗。那么上报之后，在 VAERS 中医生会记录这次严重腹泻是 HPV 疫苗的不良事件。但实际上，腹泻仅仅是吃了不干净的东西导致的，和 HPV 疫苗的接种不一定有因果关系。
目前根据上市后不良事件的分析，与 HPV 疫苗接种相关的严重不良反应发生率很低，不必太过担心。
WHO 在 2014 年发表 HPV 疫苗的立场文件[2]，对 HPV 疫苗的安全性进行了讨论并得出结论：HPV 疫苗的安全性较好。
HPV 疫苗并非没有不良反应，但通常较为轻微，并具有自限性，并未发现可归因于疫苗的死亡或瘫痪这种严重不良事件。
▍网上还说「接种HPV 疫苗导致怀孕率下降25%」是真的吗？
你还别说，这话是有数据支持的，来源是2018年《毒理与环境健康杂志》上的文章。作者通过数据库回溯了2007-2014年800万25岁-29岁美国女性的怀孕情况，发现：约 60% 没接种 HPV 疫苗的女性怀孕过至少一次，但接种过疫苗的女性中只有 35% 怀孕过；在已婚女性中，75% 未接种疫苗的女性怀孕过，但接种过疫苗的已婚女性中只有 50% 怀孕过一次。最后得出结论，如果这800万的女性都接受过HPV疫苗的话，那么怀孕妇女总数将减少200万。
听起来好怕怕哦！而且是国际权威杂志哦！我是不是不应该打疫苗了？
答案当然是：不是！作者在文中也声明了自己的观点：虽然数据显示疫苗接种与女性怀孕率降低相关，但并不能因此得出疫苗是怀孕率降低的原因。文章发表后，有很多业界大牛也都对该项研究进行了批判，认为分析的过于草率，容易进入统计学陷阱。
它的问题在哪里呢？就是怀孕率不仅仅和怀孕能力有关，还和生育意愿相关。比如说，100位女性中，有28位想生孩子，其中25位怀孕，那么怀孕率为25%。但这并不能说明其他72人不能怀孕。而该文章仅仅分析了可能和怀孕率相关的客观因素，比如接种疫苗等，但并没有调查这些女性的生育意愿。如果仔细看文章，会发现这些女性的社会人口学特征（比如学历、收入等）有着明显差异。接种HPV疫苗的女性，受教育程度越高，收入也相对较高，可能导致他们的生育意愿更弱。
这导致了「看起来」接种疫苗与低怀孕率相关，却可能是背后的社会因素导致的。因此大可不必让疫苗背黑锅。
▍是不是接种疫苗后就高枕无忧了？
不是的，无论2价、4价还是9价疫苗，接种疫苗后仍然需要定期筛查。
疫苗只能说是大大减少了妇女患宫颈癌的风险。因为，现有的疫苗，包括九价疫苗并不能预防所有的高危型 HPV，而且可能还有一小部分高危型 HPV 目前没有被鉴定出来，也就更没有针对性的疫苗了。
大家可以对照下面这个 WHO 给出的图例，参照自己的年龄，来大致了解可以做哪些。
截图来源：who.int [3]
此外，医学界认为绝大多数的宫颈癌是由于感染了 HPV 引起的，但还有一小部分宫颈癌可能是其他因素引起的，如吸烟。
疫苗的作用在于「治未病」，宫颈癌筛查的作用是「治初病」。
如果将宫颈癌比作想要进入房间撬开保险柜偷走「健康」的贼，那么HPV疫苗的作用类似于这个房间的栅栏门，虽然能够抵挡足够的敌人，但是依然有缝隙可以让飞贼溜进来。而宫颈癌筛查的作用是保险柜的锁，不能因为栅栏门锁上了，而将保险柜的门大敞四开。WHO 认为 30 岁以上的女性应该定期进行宫颈癌筛查。
李文思博士感谢朋友钟伟童在药品注册方面提供的专业意见，进化论也要感谢李文思为这篇内容付出的宝贵时间和精力，以及江苏的医生 Matnis 在审稿中给予的大量帮助，感谢二位～
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参考内容：
[1]VAERS 查询疫苗不良反应事件报告
https://wonder.cdc.gov/vaers.html
[2]WHO 立场文件
http://www.who.int/immunization/documents/positionpapers/zh
[3]WHO 宫颈癌的综合预防与控制：给女性更健康的未来
http://www.who.int/reproductivehealth/publications/cancers/9789241505147/zh
[4]FDA 关于 Gardasil® 的说明书
https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm094042.htm
[5]FDA 关于 Gardasil®9 的说明书及患者应了解的信息
https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm426445.htm
[6]FDA 关于 Cervarix® 的说明书
https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm186957.htm
[7]Delong G. Alowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25–29 who receiveda human papillomavirus vaccine injection[J]. Journal of Toxicology &Environmental Health Part A, 2018, 81(1):1-14.
[8]北京启动九价宫颈癌疫苗接种预约，一针约1300元http://www.xinhuanet.com/fortune/2018-09/04/c_1123374284.htm
头图插画作者：rovoz Zhong
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